- een bijdrage van dr Y.M. Hoedemaekers , klinische genetica, Erasmus MC, Rotterdam -

Een cardiomyopathie kan zowel op de kinderleeftijd als op de volwassen leeftijd voorkomen. Er zijn erfelijke en niet/erfelijke (verworven) vormen van een cardiomyopathie. Een verworven cardiomyopathie kan ontstaan na een virusinfectie van de hartspier (myocarditis). Ook kunnen andere hart- en vaatziekten tot een cardiomyopathie leiden, zoals een aangeboren structurele hartafwijking (bijvoorbeeld een aangeboren verdikking van de kleppen van de grote lichaamsslagader), ontsteking van de bloedvaten (vasculitis, zoals bij de ziekte Kawasaki), een hoge bloeddruk, en een eerdere hartoperatie of kransslagaderverkalking leidend tot zuurstoftekort van de hartspier. Andere oorzaken voor cardiomyopathie zijn het gebruik van therapie of medicijnen die schadelijk zijn voor de hartspier zoals bestraling en bepaalde vormen van chemotherapie. Ook langdurig overmatig alcohol gebruik en het gebruik van drugs (vooral cocaïne) kunnen tot een cardiomyopathie leiden. Afwijkingen in de afweer zoals bij AIDS of bij auto-immuun ziekten (o.a. SLE) kunnen tot cardiomyopathie leiden, evenals ernstig overgewicht (obesitas).

Cardiomyopathie kan onderdeel zijn van een ziekte/syndroom of geïsoleerd voorkomen.

Zo kan een cardiomyopathie een onderdeel zijn van bindweefselziekten, stofwisselingsziekten (bijvoorbeeld de ziekte van Pompe), algemene spierziekten (zoals de ziekte Duchenne) en stoornissen in de hormoonhuishouding (schildklierziekten). Ook kunnen bepaalde syndromen gepaard gaan met een cardiomyopathie (bijvoorbeeld Noonan syndroom). Overigens zijn stofwisselingsziekten, algemene spierziekten en veel syndromen ook erfelijk.

Steeds vaker wordt een erfelijke oorzaak voor cardiomyopathie vastgesteld. De diagnose erfelijke cardiomyopathie kan op meerdere manieren gesteld worden. Bij DNA onderzoek (onderzoek naar onze erfelijke eigenschappen) kan een erfelijke verandering (mutatie) worden vastgesteld. Nog niet bij alle cardiomyopathie patiënten wordt een erfelijke aanleg gevonden, bij DCM is dat in ongeveer 30% van de patiënten, bij HCM bij 60 tot 70% van de patiënten, bij NCCM bij ongeveer 40% van de patiënten en bij ARVC bij ongeveer 50% van de patiënten. De tweede manier waarop de erfelijkheid van een cardiomyopathie aangetoond kan worden is door het verrichten van familieonderzoek. Indien bij ouders, broers of zussen ook een cardiomyopathie wordt vastgesteld kun je spreken van een erfelijke cardiomyopathie, ongeacht of het erfelijk defect dat eraan ten grondslag ligt bekend is.

Erfelijke cardiomyopathie

Het lichaam is opgebouwd uit zeer kleine bouwstenen, de cellen. De cellen hebben een kern. In de kern bevinden zich chromosomen. Alle eigenschappen van de cellen en daarmee van het lichaam worden vanuit een bepaalde plek (= gen) op een chromosoom geregeld. De mens heeft 46 chromosomen, gerangschikt in 23 paren. Bij het maken van de geslachtscellen (eicellen bij de vrouw, zaadcellen bij de man) gaan de paren uiteen en ontstaan cellen met 23 chromosomen, van elk paar één. Wanneer eicel en zaadcel versmelten ontstaat een bevruchte eicel met 46 chromosomen, waaruit een kind kan groeien. Zo krijgt een kind van elk van zijn ouders één set erfelijke eigenschappen. In de chromosomen treden voortdurend veranderingen (mutaties) op. De meeste van deze veranderingen zijn onschadelijk. Soms wordt door zo’n verandering een plek beschadigd waar een belangrijke eigenschap wordt geregeld, dit kan vervolgens tot een ziektebeeld leiden.

Meestal erven cardiomyopathieën autosomaal dominant over. Autosomaal wil zeggen dat de aandoening zowel bij mannen als bij vrouwen voorkomt (niet geslachtsgebonden). Bij een autosomaal dominante cardiomyopathie is de aanleg voor de aandoening sterker dan de normale aanleg, hierdoor kan er een cardiomyopathie ontstaan. Niet iedereen met een erfelijke aanleg voor cardiomyopathie ontwikkelt ook daadwerkelijk een cardiomyopathie. Iemand met een aanleg voor cardiomyopathie aanleg geeft òf de normale aanleg door aan een kind òf de aanleg voor de aandoening. Beide mogelijkheden hebben evenveel kans: 50% (zie Figuur 1).

Figuur 1 Autosomaal dominante overerving

Een andere manier van overerven is de autosomaal recessieve vorm. Bij deze vorm moet van zowel de vader als de moeder een erfelijke aanleg worden doorgegeven om het ziektebeeld te ontwikkelen. Beide ouders zijn drager. Een drager heeft geen klachten omdat hij naast de mutatie (= een verandering in het gen voor de aandoening) een "normaal" gen heeft dat sterker is dan de mutatie. Een drager van een enkele mutatie heeft zelf geen klachten, maar wel 50% kans om de mutatie door te geven aan zijn of haar kinderen; elk kind heeft zo een kans van 50% om zelf ook drager te zijn. Wanneer beide ouders drager zijn van een mutatie in het betreffende gen bestaat er voor ieder kind een risico van 25% (1 op 4) op de aandoening. Een gezonde broer of zus van een patiënt heeft een kans van 2 op 3 (66%) om drager te zijn. Een broer of zus van een ouder met een kind met een autosomaal recessieve aandoening heeft een kans van 1 op 2 (50%) op dragerschap (zie Figuur 2).

Figuur 2 Autosomaal recessieve overerving

Een klein deel van de erfelijke cardiomyopathieën volgt een geslachtsgebonden overerving. De aanleg ligt in dit geval op het X-chromosoom. Vrouwen hebben twee X-chromosomen, mannen hebben een X en een Y chromosoom. Een erfelijke aanleg op het X chromosoom zal bij vrouwen minder vaak problemen geven, aangezien zij er een normaal X-chromosoom naast hebben. Mannen kunnen een aanleg op het X-chromosoom niet compenseren en zullen het ziektebeeld ontwikkelen. Vrouwen zijn draagster en de kans dat zij de aanleg aan hun kinderen doorgeven is 50% ongeacht of het een zoon of een dochter is (zie Figuur 3a). Mannen zijn aangedaan en zullen altijd de aanleg aan hun dochters doorgeven, zij worden draagster, maar nooit aan hun zoons (zie Figuur 3b).

Figuur 3 Geslachtsgebonden overerving

3a. Moeder is draagster                                        3b. Vader is aangedaan

Cardiomyopathie genen

Veel genen die betrokken zijn bij cardiomyopathieën coderen voor eiwitten met een functie in de sarcomeer of de Z-disk, deze structuren zijn van groot belang voor het samentrekken van de spieren. Zowel voor HCM, DCM, RCM als NCCM zijn mutaties in deze genen beschreven. De belangrijkste hiervan zijn het MYH7, het MYBPC3 en het TNNT2 gen. Ook genen die een rol spelen in de regulatie van calcium binnen de cel zijn betrokken bij het ontstaan van cardiomyopathie. Genen die van belang zijn voor de architectuur van de hartspiercel en de structuur van de kern envelop spelen een rol bij het ontstaan van DCM (bijvoorbeeld het LMNA gen). Bij ARVC spelen genen een rol die een functie hebben in de connectie van de hartspiercellen, de voornaamste is het PKP2 gen.

Variabiliteit
Ondanks dat binnen één familie dezelfde erfelijke aanleg een rol speelt zien we grote verschillen tussen de aangedane personen binnen die familie. Zo zal de ene persoon mogelijk al vroeg een ernstige cardiomyopathie ontwikkelen met veel klachten terwijl een andere persoon met de erfelijke aanleg niet eens een cardiomyopathie ontwikkelt en een derde persoon pas op latere leeftijd een cardiomyopathie krijgt waarbij nauwelijks klachten zijn. Soms zien we zelfs binnen één familie verschillende vormen van cardiomyopathie ontstaan, zo kan de ene persoon HCM ontwikkelen terwijl een familielid NCCM of DCM ontwikkelt. Deze variatie binnen een familie kunnen we tot op heden niet verklaren, waarschijnlijk spelen hierbij andere erfelijke factoren maar ook omgevingsfactoren een rol.

Wetenschappelijk onderzoek

Momenteel vindt wereldwijd in diverse cardiogenetica centra in de wereld onderzoek plaats in families waarin duidelijk een erfelijke cardiomyopathie speelt maar waar de onderliggende erfelijke aanleg nog niet geïdentificeerd kan worden. Het identificeren van de erfelijke oorzaak binnen een familie maakt familieonderzoek mogelijk, waarbij d.m.v. bloed onderzoek (DNA onderzoek) onderzocht kan worden wie een verhoogd risico heeft op het ontstaan van cardiomyopathie en daarom cardiologische controles nodig heeft. Daarnaast is het heel belangrijk dat d.m.v. DNA onderzoek ook familieleden gerustgesteld kunnen worden indien zij de erfelijke aanleg NIET hebben. Naast de zoektocht naar nieuwe erfelijke factoren die cardiomyopathie veroorzaken vindt ook  onderzoek naar de variabiliteit binnen families plaats. Onderzoek naar de erfelijke oorzaken van cardiomyopathie zal in de toekomst mogelijk ook leiden tot nieuwe behandelingsmethodes als de achterliggende mechanismen duidelijk worden