Gedilateerde cardiomyopathie (DCM) is een ziekte van de hartspier die wordt gekenmerkt door een verminderde knijpkracht en een opvallende verwijding van het hart. De verschijnselen van de ziekte lopen sterk uiteen; sommige kinderen ervaren weinig beperkingen in het dagelijks leven, terwijl anderen eindstadium hartfalen ontwikkelen en overlijden of als laatste redmiddel een harttransplantatie nodig hebben.

Dit proefschrift gaat over de vraag, welke kinderen de grootste kans hebben op een slechte afloop van de ziekte. Met een slechte afloop, of uitkomst, bedoelen we dan overlijden of een harttransplantatie. Het is hierbij belangrijk dat we te weten komen wat de kenmerken zijn van een verergering van de ziekte.
Er zijn veel vragen die nog moeten worden beantwoord, bijvoorbeeld:

- wat is de rol van erfelijkheidsonderzoek in DCM en hoe is een erfelijke oorzaak gerelateerd aan een slechte uitkomst?

-Wat zijn de processen waardoor eindstadium hartfalen zich ontwikkelt, en op welke manieren verschilt DCM bij kinderen van DCM bij volwassenen?

-Hoe kunnen we tijdig de kinderen herkennen die het grootste risico lopen op een slechte uitkomst? --En hoe kan deze kennis van invloed zijn op de manier waarop kinderen met DCM worden behandeld, hetzij door middel van medicijnen, mechanische ondersteuning van de bloedsomloop (steunhart) of het tijdig aanbieden van een harttransplantatie?

In dit hoofdstuk geven we een samenvatting van de 8 studies die in dit proefschrift staan. Het proefschrift begint met een algemene inleiding en wordt afgesloten met een algemene discussie.

In Hoofdstuk 1 wordt een algemene inleiding gegeven op DCM bij kinderen. Men schetst een globaal overzicht van de huidige kennis van dit ziektebeeld. Daarnaast beschrijven we aanknopingspunten in verschillende onderzoeksgebieden van DCM die tot de studies in dit proefschrift hebben geleid.

DCM is eigenlijk een verzamelnaam voor een zieke en verwijde hartspier, maar er zijn vele oorzaken die kunnen leiden tot DCM. Je kunt hierbij denken aan virusinfecties (myocarditis), hoge doses chemotherapie, spierziektes (bv de ziekte van Duchenne) of een erfelijke vorm van DCM.  Er is ook een groep kinderen met DCM waar we de oorzaak niet van weten (idiopathische DCM). Uit eerder onderzoek blijkt dat de oorzaak van DCM bij kinderen sterk samenhangt met de uitkomst van de ziekte. We weten bijvoorbeeld dat kinderen met DCM die wordt veroorzaakt door ontsteking van het hart (myocarditis), een veel betere uitkomst hebben dan kinderen met idiopathische DCM. Het is dus heel belangrijk om de oorzaak te weten, omdat dat iets zegt over het verwachte beloop van de ziekte. We weten nog niet zo goed hoe het hebben van een erfelijke/genetische oorzaak van DCM, van invloed is op het beloop van de ziekte bij kinderen. Uit studies bij volwassen patiënten met DCM hebben we geleerd dat het hebben van een erfelijke oorzaak van DCM leidt tot een ernstiger beloop van de ziekte, en ook dat de ziekte op een jongere leeftijd begint.

Hoofdstuk 2 beschrijft hoe we in Nederland op dit moment omgaan met genetische testen bij kinderen met DCM en wat de resultaten van deze genetische testen zijn. We beschrijven de relatie tussen de aanwezigheid van (waarschijnlijke) erfelijke ziekte en overlijden of harttransplantatie. We vonden dat 75% van de kinderen met DCM genetisch is getest, en dat 36% daarvan een genetische oorzaak van DCM had. We hebben ook vastgesteld dat de kinderen met een genetische oorzaak een sterk verhoogd risico op overlijden of harttransplantatie hadden, in vergelijking met kinderen zonder erfelijke ziekte. Deze bevindingen onderstrepen het belang van vroege erfelijkheidstesten bij alle kinderen met DCM. Het vaststellen van een erfelijke oorzaak van DCM kan een waardevolle bijdrage leveren om de uitkomst bij kinderen met DCM te voorspellen.

Hoofdstuk 3 behandelt de overeenkomsten en verschillen tussen de vorm en functie van hartspiercellen bij kinderen en volwassenen met DCM. In deze studie zijn we begonnen met hartspierweefsel van 11 harten die we hebben verkregen van kinderen met DCM in het eindstadium van de ziekte, op het moment van harttransplantatie. Dit weefsel hebben we onder de microscoop onderzocht en ook hebben we gemeten hoe goed de spiercellen in staat zijn om samen te trekken. We vergeleken het hartspierweefsel van de kinderen met DCM, met hartspierweefsel van gezonde volwassenen. We vonden dat in de hartspiercellen er veel minder samentrekkende onderdelen aanwezig waren. Ook was het hartspierweefsel van de kinderen veel minder goed in staat om krachtig samen te trekken. Bij volwassenen met DCM kunnen de hartspiercellen zich aanpassen aan de verwijding en de stress van het zieke hart. Volwassen hartspiercellen kunnen wat meer mee rekken wat in het begin een gunstige aanpassing is. Later in het ziekte beloop slaat de balans door en leidt deze aanpassing alleen maar tot toename van de verwijding en afname van de pompkracht van het hart. Wij vonden dat kinderen veel minder goed in staat lijken te zijn om hun hartspiercellen op deze manier aan te passen. Dat zou een verklaring kunnen zijn hun snel voortschrijdende ziekte. Ook zou het kunnen verklaren waarom de medicijnen die bij volwassen werkzaam zijn niet zo goed lijken te werken bij kinderen. In toekomstig onderzoek lijkt het nuttig om ons te richten op behandelingen die het hart helpen om nieuwe hartspiercellen aan te maken.

De 6-minuten looptest (6MWT) is een veilig en eenvoudig middel om bij volwassenen met hartziekten de uitkomst van ziekte te voorspellen. Ook bij kinderen is de 6MWT goed uitvoerbaar. Bij andere ziektes, zoals kinderen met de ziekte van Duchenne, wordt de 6MWT al gebruikt om het effect van medicatie te meten. De test meet de afstand die door het kind in 6 minuten gelopen wordt. Deze afstand wordt dan vergeleken dan met de afstand die een gezond kind van dezelfde leeftijd, geslacht en lengte zou lopen. De afstand die gelopen is wordt dan uitgedrukt als een percentage van voorspeld (6MWD%), en waarbij we dus rekening houden met lengte, geslacht en leeftijd. In eerder onderzoek in ons ziekenhuis hadden we al aangetoond, dat 1 enkele 6MWT een goed hulpmiddel is om bij kinderen met DCM diegenen op te sporen met een hoog risico op een slechte uitkomst. Het zou zo kunnen zijn dat niet alleen de uitslag van 1 test maar juist ook het verloop over de tijd van de test extra informatie geeft. Bijvoorbeeld, als er over het verloop van de tijd een afname is van de gelopen afstand zou dat ook informatie kunnen opleveren.

In Hoofdstuk 4 onderzoekt men of het herhalen van de 6MWT helpt bij het voorspellen van de uitkomst bij kinderen met DCM. We vonden dat bij de kinderen die een 6MWT kunnen uitvoeren, de 6MWD% constant blijft in het verloop van de tijd. Dat geldt voor de periode vroeg na de diagnose DCM, en ook voor de tijd daarna. Bij degenen die overleden of getransplanteerd werden was de 6MWD% wel aanzienlijk lager dan bij degenen die overleefden, maar veranderde dus niet over de tijd. Op basis van ons onderzoek stellen we voor dat er ten minste twee 6MWT worden gedaan om een betrouwbare inschatting te maken van de 6MWD%. Daarna heeft het herhalen van de 6MWT weinig toegevoegde waarde.

Er zijn bij kinderen met DCM risicofactoren bekend die een hogere kans geven op overlijden of transplantatie. Zo weten we bijvoorbeeld dat de grootte van de linkerkamer en het NT-proBNP (een stof die je in het bloed kunt meten en iets vertelt over de mate van oprekking van het hart) iets zeggen over de kans op een slechte uitkomst. De meeste studies die in het verleden zijn gedaan gaan over eenmalige metingen van risicofactoren.

In Hoofdstuk 5 wordt de studie gepresenteerd die gaat over het nut van herhaalde metingen van risicofactoren, dus of het beloop over tijd extra informatie geeft. Dit zou kunnen helpen om de kinderen met de grootste kans op overlijden of transplantatie te onderscheiden. We vonden dat het beloop over de tijd van 4 risicofactoren de kinderen die stierven of transplantatie ondergingen, onderscheidde van degenen die ziek bleven of herstelden. De kinderen die overleden of een harttransplantatie ondergingen lieten geen afname van het NT-proBNP en de afmeting van de linker hartkamer zien, wel vertoonden ze ernstig achterblijvende lengte groei, en een score die de ernst van de hartspierziekte meet, liep op. Wanneer we naar al die risicofactoren tegelijk keken, bleek het NT-proBNP de enige risicofactor voor slechte uitkomst. We concluderen dat bij kinderen met DCM verandering van bekende risicofactoren voor overlijden of harttransplantatie voorspellend is voor de uitkomst. Aanhoudend hoge niveaus van NT-proBNP, geen afname van de linker hartkamer grootte, ernstige groeivertraging en een toename van de score voor falen van hart, kenmerken de kinderen met het hoogste risico op overlijden of transplantatie.

Hoofdstuk 6 bespreekt de veiligheid van een groep medicijnen, de zo genaamde ACE-remmers, voor de behandeling van hartfalen bij kinderen. Dit hebben we gedaan op basis van alle literatuur die nu beschikbaar is. ACE-remmers worden bj volwassenen veel gebruikt bij onder andere DCM. De meest voorkomende bijwerkingen van ACE-remmers zijn nierfalen, lage bloeddruk, hoog kalium in het bloed, hoest en vasthouden van vocht. Het zou kunnen dat het veiligheidsprofiel van ACE-remmers voor kinderen verschilt van dat voor volwassenen. Dat heeft te maken met het feit dat groei en ontwikkeling bijdragen aan variatie in effect en bijwerkingen van de meeste geneesmiddelen. Op basis van alle beschikbare gegevens in de literatuur concluderen we als eerste dat ACE-remmers als relatief veilig kunnen worden beschouwd voor kinderen met hartfalen. Nierfalen, lage bloeddruk en een hoog kalium in het bloed zijn vaak voorkomende bijwerkingen. Ten tweede zijn een laag gewicht, een jonge leeftijd en kans op uitdroging (bijvoorbeeld bij een buikgriep of een hoge dosis plasmedicijnen) factoren die een verhoogd risico op bijwerkingen geven wanneer kinderen ACE-remmers gebruiken.

DCM is een ernstige ziekte die veel lichamelijke klachten kan geven en waarbij kinderen ook eerder overlijden. Het is daarom heel goed voor te stellen dat er belangrijke gevolgen zijn voor het psychosociaal welzijn bij kinderen met DCM. Je kunt hierbij denken aan angstklachten en depressieve verschijnselen. Het was niet goed duidelijk hoe vaak dat voorkomt bij kinderen met DCM, en of het hebben van angstklachten en depressieve verschijnselen ook voorspelt wat de uitkomst van de ziekte is. Dat is namelijk bij volwassenen met DCM wel het geval, waarschijnlijk omdat angstklachten en depressieve verschijnselen kunnen leiden tot slechtere zelfzorg en daardoor tot verergering van de ziekte.

In Hoofdstuk 7 bekeken we of de mate van emotionele en gedragsproblemen en of angstklachten en depressieve verschijnselen voorspellend zijn voor de uitkomst van de ziekte. We vonden dat, vergeleken met van leeftijdsgenoten, een hoger percentage oudere kinderen (6-18 jaar oud) met DCM angstklachten en depressieve verschijnselen vertoonden. De resultaten die we vonden komen overeen met grote studies bij volwassenen met hartfalen, die een verhoogd risico op angst en depressie aantoonden. We vonden dat angst en depressieve problemen bij kinderen met DCM het risico op overlijden en harttransplantatie niet voorspelden. Dit wordt mogelijk verklaard door het feit dat ouders bij kinderen de slechtere zelf zorg van kinderen kunnen compenseren. Onze bevindingen laten echter wel duidelijk zien dat het van belang is om kinderen met DCM routinematige te screenen op angstklachten en depressieve verschijnselen. Psychosociale ondersteuning afgestemd op de behoeften van deze kinderen is hierbij essentieel.

Een steun-hart (ventricular assist device: VAD) is tegenwoordig een algemeen geaccepteerde behandeling bij volwassenen met eindstadium hartfalen. Het gebruik van een VAD bij kinderen met DCM is ook mogelijk, maar was aanvankelijk lastig, vanwege de technische problemen en complicaties die kunnen optreden in een klein lichaam. De afgelopen jaren hebben verschillende ziekenhuizen hun ervaringen met de Berlin Heart EXCOR VAD gepresenteerd. Er is aangetoond dat de Berlin Heart EXCOR VAD een betrouwbaar en een relatief veilig kunsthart is dat het de tijd die kinderen moeten wachten op een harttransplantatie, kan helpen overbruggen. In een enkel geval overbrugt de VAD zelfs naar herstel. Sinds 2006 is de Berlin Heart EXCOR Pediatric VAD beschikbaar in ons ziekenhuis.

Hoofdstuk 8 beschrijft hoe het gegaan is met de kinderen die een een kunsthart (VAD) kregen. Ook hebben we gekeken naar het effect van de introductie van de VAD op de sterfte op de wachtlijst voor harttransplantatie. We vonden dat 61% van de kinderen die een VAD moeten krijgen vanwege eindstadium hartfalen, overleeft tot harttransplantatie of herstel. Dat betekent dus ook dat bijna 40% van de kinderen overlijdt aan een VAD. Over het algemeen lijkt het zo te zijn dat hoe zieker het kind is wanneer het aan VAD gaat, des te groter de kans is om te overlijden. Dat in onze studie relatief veel kinderen aan een VAD overleden zegt waarschijnlijk dat de kinderen die op de wachtlijst stonden ernstig ziek waren. Aan de andere kant is het zo dat sinds de introductie van VADs in ons ziekenhuis, het sterftecijfer op de wachtlijst is gehalveerd. Dit ondersteunt het groeiende bewijs dat een VAD een acceptabele therapie is om kinderen met eindstadium hartfalen te overbruggen naar transplantatie of herstel.

Wereldwijd is er redelijk veel verschil in het percentage kinderen dat in het eerste jaar na diagnose van DCM getransplanteerd word. Eerder rapporteerden we een relatief laag harttransplantatiepercentage (3%) bij kinderen met DCM in het eerste jaar na de diagnose in vergelijking met andere grote studies (18%). Belangrijk was, dat we geen toename zagen van het aantal kinderen dat overleed. Het feit dat we zo weinig kinderen vroeg na diagnose transplanteren, zou kunnen komen doordat we harttransplantatie zo lang mogelijk uitstellen en herhaaldelijke pogingen doen om kinderen in een betere conditie te krijgen met medicijnen. Echter, het zou zo kunnen zijn dat deze aanpak leidt tot een selectie van kinderen die erg ziek zijn, tegen de tijd dat ze op de wachtlijst komen. Dit zou weer tot gevolg kunnen hebben dat er meer kinderen op de wachtlijst overlijden, en ook dat de uitkomst na harttransplantatie nadelig wordt beïnvloedt.

In Hoofdstuk 9 bekijken we de uitkomst van 18 jaar harttransplantatie bij kinderen in Nederland. We houden er hierbij rekening mee dat we een klein - tot middelgroot transplantatie programma hebben, dat voornamelijk bestaat uit kinderen met DCM. In deze studie vonden we dat 68% van de kinderen die op de wachtlijst stonden een transplantatie ondergingen. Drieëntwintig procent van de kinderen overleed terwijl ze op de wachtlijst stonden. Vijf jaar na transplantatie was 95% van de getransplanteerde kinderen in leven, 10 jaar na transplantatie was dat nog 88%. Deze percentages zijn gunstig in vergelijking met internationale gegevens. De belangrijkste doodsoorzaak na transplantatie was afstoting, door het niet innemen van medicatie tegen afstoting. De belangrijkste complicaties na transplantatie waren een milde en goed behandelbare vorm van lymfeklier kanker, en ziekte aan de bloedvaten van het nieuwe hart. We concludeerden dat onze behandelstrategie niet resulteerde in een toegenomen sterfte op de wachtlijst. Harttransplantatie is een goed bruikbare behandeling voor een geselecteerde groep kinderen met eindstadium hartfalen.

In hoofdstuk 10 worden de belangrijkste bevindingen van de studies in dit proefschrift in detail besproken en in een breder perspectief geplaatst. Verder hebben we suggesties gedaan voor toekomstig onderzoek.