Tekort aan mitochondrieel eiwit leidt tot hartfalen op kinderleeftijd – door Dr. Judith Verhagen (Erasmus MC)

Uit eerder onderzoek naar erfelijke hartspierziekten blijkt dat er een tekort is aan energie in de hartspiercellen. Dit energietekort kan ontstaan doordat er minder energie wordt aangemaakt of meer energie wordt verbruikt. Onderzoek binnen het Double Dose consortium wijst op een nieuwe, zeldzame oorzaak van hartspierziekten bij kinderen als gevolg van veranderingen in de mitochondriën, de energiefabrieken van de cel. We ontdekten deze aandoening bij een familie waarvan twee kinderen op jonge leeftijd een harttransplantatie ondergingen vanwege dilaterende cardiomyopathie. Genetisch onderzoek toonde een variant in het XPNPEP3 gen, dat eerder in verband is gebracht met nierproblemen. Onderzoek in het hartweefsel van de kinderen liet een defect zien in het OXPHOS systeem, het onderdeel van de mitochondriën waarin energie (ATP) wordt geproduceerd.

Om de relatie tussen het XPNPEP3 gen en hartspierziekten beter te begrijpen, hebben we dezelfde aanleg in het DNA van zebravissen aangebracht. Hoewel deze vissen in hun vroege ontwikkeling geen zichtbare hartproblemen hadden, toonde onderzoek naar de onderliggende moleculaire processen wel een probleem in de functie van de mitochondriën. Waarschijnlijk leidt een tekort aan het XPNPEP3 eiwit tot problemen in de stabilisatie van andere mitochondriële eiwitten, wat resulteert in een verminderde energieproductie (Figuur 1).

Figuur 1. (A) Schematische weergave van de functie van het XPNPEP3 eiwit in het mitochondrium. (B) Mogelijke substraten waarop het XPNEP3 eiwit inwerkt [gemaakt door Claudine Ruijmbeek, PhD student].

In ons vervolgonderzoek zullen we, samen met verschillende internationale onderzoeksgroepen, nieuw ontdekte families met een aanleg in het XPNPEP3 gen verder in kaart brengen. We willen onderzoeken welke ziekteverschijnselen voorkomen (niet alleen aan het hart, maar ook in andere organen) en of dezelfde processen een rol spelen als in de zebravissen. Daarnaast kunnen de zebravissen worden gebruikt om te onderzoeken welke factoren invloed hebben op het ontwikkelen van een hartspierziekte en om nieuwe therapieën te testen.

Dit onderzoek wordt uitgelicht in de documentaireserie Erasmus MC 24/7, aflevering 6, vanaf 17 december 2024 op RTL5 en Videoland. Hartedroom financiert het kinderdeel van het wetenschappelijk onderzoeksproject Double Dose. Het onderzoek met de zebravissen wordt gefinancierd vanuit een persoonsgeboden Dekkerbeurs (03-003-2020T062) van de Hartstichting.